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前面進(jìn)行了光電探測器件的系列總結(jié)，光電探測器件專題設(shè)計的細(xì)分領(lǐng)域較多，還有很多沒有梳理完成，后續(xù)還會抽空繼續(xù)更新。
在梳理光電探測器件和光電領(lǐng)域的時候，我們會發(fā)現(xiàn)，光電常常和其他領(lǐng)域結(jié)合，比如光電+智能制造，光電+微納加工，光電+AI智能，光電+醫(yī)療診斷，光電+射頻技術(shù)等等。從應(yīng)用上說，微流控也是一個和光電聯(lián)系較為緊密的新興領(lǐng)域。該系列文章主要對微流控技術(shù)進(jìn)行梳理和總結(jié)。
?/00 一個天馬行空的前言/
電荷在器件中輸運，它經(jīng)過晶體管，二級管，電阻，電容，器件構(gòu)成的邏輯單元，邏輯單元構(gòu)成構(gòu)成電路。電子在連續(xù)性方程，玻爾茲曼方程，朗道輸運方程，歐姆定律約束下運動，產(chǎn)生電流與電場。
光通過光學(xué)元件操控，它經(jīng)過透鏡，分光鏡，偏振片，濾光片，光柵構(gòu)成的光學(xué)模組，模組構(gòu)成光路，光的傳播遵從惠更斯定理、費馬原理、衍射/干涉原理，snell定律，形成光流與光場。
液體在微管道中流動，它經(jīng)過微泵、微閥、微管道結(jié)構(gòu)構(gòu)成的微流路、在連續(xù)性方程、N-S方程等的約束下進(jìn)行流動，形成液流與流場。
我們常常說光和電有很多相似性，無論是從宏觀的路的概念上，還是微觀的量子概念上，乃至看不見的場和經(jīng)典的流的概念上說。但是繼續(xù)推廣（比如我們可以看到聲子也與電子有一定相似性），很多物理過程都具備一定的相似性，因此可以通過類比的方式去理解，乃至概念轉(zhuǎn)移來獲得革命性的創(chuàng)新。
可以看到近年來，光子器件和光子芯片有很多在類比電子器件和電路設(shè)計下的新進(jìn)展，photonic chip 和 optoelectronic chip可以作為electronic chip的互補，實現(xiàn)多功能、高速度、低功耗的模擬計算和量子計算。同樣的，微流體也可以大膽類比電子晶體管，美國馬薩諸塞州總醫(yī)院的Mehmet Toner研究團(tuán)隊開發(fā)了一種流量-壓力特性完全類似于電子晶體管的電流-電壓特性的microfluidic transistor 并基于這一微流體晶體管搭建了基本電子電路，包括放大器、調(diào)節(jié)器、電平轉(zhuǎn)換器、邏輯門和鎖存器。文章以“A microfluidic transistor for automatic control of liquids”為題在2023年10月發(fā)表在Nature上。（一句題外話，其實這個想法我在去年初也有想過，但也只停留在想的層面）
emmm，萬法歸一或許很難，但是類比與近似總帶來收獲。
/01 微流控與POCT/
微流控（Microfluidics）是通過微管道處理或操縱微小流體的系統(tǒng)，微管道的尺寸為幾個μm到幾百μm。微流控技術(shù)是把化學(xué)、生物、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域分析過程中涉及的樣品制備、反應(yīng)、分離、富集、檢測等基本操作進(jìn)行高度微型化、集成化、自動化。實現(xiàn)這一功能的平臺是微流控芯片，載體是流體，研究對象是各種生物細(xì)胞、分子、微顆粒、病毒等。微流控所涉及的科學(xué)和技術(shù)較廣，是一門涉及化學(xué)、流體物理、微電子、新材料、生物學(xué)和生物醫(yī)學(xué)工程的新興交叉領(lǐng)域。
在微流控的相關(guān)研究領(lǐng)域中，微流控市場份額排名第一的領(lǐng)域是IVD領(lǐng)域的POCT即時檢驗(Point of Care Testing，POCT）。根據(jù)動脈網(wǎng)公布的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，從布局公司數(shù)量、融資金額、融資事件、投資表現(xiàn)等各個維度上看，POCT都以絕對領(lǐng)先的地位成為微流控領(lǐng)域的研究熱點和主要產(chǎn)業(yè)化落地場景。
產(chǎn)業(yè)的興衰，市場份額的變化，以及新應(yīng)用場景的產(chǎn)生是受到社會環(huán)境、政策環(huán)境、經(jīng)濟(jì)環(huán)境以及人們生活方式而影響的。POCT的興起和蓬勃發(fā)展是隨著環(huán)境和需求的變化應(yīng)運而生。
首先是人口老齡化問題，據(jù)統(tǒng)計，截至2022 年末, 全國60 周歲及以上老年人口28004 萬人,占總?cè)丝诘?9.8%; 全國65 周歲及以上老年人口20978 萬人,占總?cè)丝诘?4.9%。全國65 周歲及以上老年人口撫養(yǎng)比21.8%。老年人多患有糖尿病、心腦血管疾病、肝腎病等慢性病，該類患病群體不僅需要醫(yī)院的系統(tǒng)診治，更需要進(jìn)行長期跟蹤，定期檢查，日常健康監(jiān)控。低的老年人口撫養(yǎng)比下，老年人頻繁往返醫(yī)院既不便利也不安全。
其次是政策利好，自2011年以來，為了完善和發(fā)展我國即時檢測(POCT)事業(yè)，政府發(fā)布了諸多政策法規(guī)。我國各省份積極出臺各項政策，鼓勵即時檢測(POCT)行業(yè)發(fā)展。此外，依據(jù)《“十四五”規(guī)劃和和2035年遠(yuǎn)景目標(biāo)綱要》，戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)是引導(dǎo)未來經(jīng)濟(jì)社會發(fā)展的重要力量，POCT作為生物技術(shù)和醫(yī)療領(lǐng)域的新興產(chǎn)業(yè)，更是戰(zhàn)略性的研究重點。
還有就是疫情催化，POCT產(chǎn)品成為傳統(tǒng)檢驗醫(yī)學(xué)的重要補充。疫情讓大家意識到公共事件造成的醫(yī)療資源擠兌會對社會秩序造成破壞性的影響。全球疫情對POCT行業(yè)格局進(jìn)行重塑，使得全球各國加強對于去中心化醫(yī)療布局和便民醫(yī)療設(shè)備的重視，家用POCT市場成下一片藍(lán)海。
網(wǎng)絡(luò)因此在人口老齡化、政策利好、疫情催化等外部環(huán)境作用下，醫(yī)療檢測的便民化、去中心化、近患者、即時化等需求推動POCT產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展。我國2016-2021年P(guān)OCT的市場規(guī)模增長較快，預(yù)計2025年達(dá)到231.4億元。
從使用場景上說，POCT相關(guān)產(chǎn)品的核心需求是小型化、便攜化、智能化、操作簡單、快捷便利、成本低廉。而微流控技術(shù)的特性高度契合POCT的產(chǎn)品形態(tài)需求，是實現(xiàn)POCT的關(guān)鍵技術(shù)。
根據(jù)動脈網(wǎng)的數(shù)據(jù)上看，對國內(nèi)81家應(yīng)用微流控技術(shù)的企業(yè)進(jìn)行了分類統(tǒng)計，從企業(yè)業(yè)務(wù)布局來看，將近一半（36家）應(yīng)用微流控技術(shù)的企業(yè)選擇將業(yè)務(wù)場景定位在IVD領(lǐng)域POCT。而微流控領(lǐng)域TOP10并購交易中8家以開發(fā)微流控POCT產(chǎn)品為主。
YOLE預(yù)計到 2027 年微流控市場份額將達(dá)到 320 億美元，2022-2027 年的復(fù)合年增長率 (CAGR) 將達(dá)到 10.1%。除了即時檢測外，市場還受到臨床實驗室診斷以及制藥和生命科學(xué)研究工具的驅(qū)動。
/02 IVD產(chǎn)業(yè)概述/
體外診斷(IVD)是指從人體采集樣本，在體外進(jìn)行分析和檢測，以獲得疾病診斷信息的技術(shù)。微流控技術(shù)與IVD的結(jié)合，可以實現(xiàn)快速、準(zhǔn)確、低成本的診斷，為IVD的發(fā)展帶來了新的機遇，也是現(xiàn)代檢驗醫(yī)學(xué)的的重要發(fā)展方向。據(jù)預(yù)計IVD行業(yè)規(guī)模2026年將超1200億美元。
IVD的熱門賽道包括生化診斷、免疫診斷、分子診斷、微生物學(xué)診斷、血液學(xué)診斷和尿液診斷等類別，其中生化診斷、免疫診斷和分子診斷是我國體外診斷行業(yè)的三大主要領(lǐng)域，占據(jù)近74%的市場份額。
生化診斷：常用于血糖、血脂、膽固醇、肝功能、腎功能等基礎(chǔ)檢查項目。主要是用檢測特定的生化物質(zhì)含量判斷人體是否處于健康狀態(tài)。三大主要細(xì)分領(lǐng)域中，生化診斷最為成熟。免疫診斷：化學(xué)發(fā)光是目前在免疫診斷中最為先進(jìn)的技術(shù)手段。應(yīng)用項目包括腫瘤標(biāo)識物、甲功、傳染病、激素、心臟標(biāo)識物等。2022年全球化學(xué)發(fā)光市場規(guī)模約147億美元，占免疫診斷市場的33.3%。
分子診斷：PCR技術(shù)是分子診斷中的主要技術(shù).PCR叫做聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)， 是一種體外擴(kuò)增 DNA 的技術(shù)，由 Kary Mullis 于 1985 年發(fā)明。PCR 利用 DNA 聚合酶催化 DNA 模板的復(fù)制，在循環(huán)往復(fù)的溫度變化條件下，可以實現(xiàn) DNA 的指數(shù)級擴(kuò)增。PCR 技術(shù)具有靈敏度高、特異性強、操作簡便等優(yōu)點，已成為分子診斷領(lǐng)域最重要的技術(shù)之一
傳統(tǒng)的體外診斷主要是臨床實驗室體外診斷，臨床實驗室體外診斷操作門檻高需由專業(yè)人員完成，操作過程繁瑣復(fù)雜，耗時較長，但檢測結(jié)果質(zhì)量較高。傳統(tǒng)體外診斷會帶來費用高昂，檢測結(jié)果等待時間長，檢測過程復(fù)雜，檢測不便、醫(yī)療資源擠占等問題。POCT作為傳統(tǒng)體外診斷技術(shù)的互補技術(shù)，具有快速、便捷、經(jīng)濟(jì)、簡單等優(yōu)點。，更適合家用式、便民式應(yīng)用場景。
/03 微流控芯片概述/
微流控芯片是一種將微流控技術(shù)與生物醫(yī)學(xué)技術(shù)相結(jié)合的微型化分析系統(tǒng)，其將對研究樣本的全部或部分實驗集成在一個芯片上，完成對樣品的檢測、分選、反應(yīng)、富集等基本操作，因此常常也把它叫做“片上實驗室”（Lab-on-Chip）。微流控芯片具有體積小、成本低、效率高、易于集成等優(yōu)點，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。
這里雖然叫做微流控芯片，但是其上面分布的功能單元卻不同于我們通常說的芯片上的電路，而是由微流體通路形成的流體通路，不同功能單元的連接，包括功能的實現(xiàn)都要借助于流體通路完成，因此其中涉及很多微流體的流體動力學(xué)問題。
微流控中樣品的操作多需要借助流體力場，比如基于慣性力實現(xiàn)樣品聚焦，基于迪安力實現(xiàn)樣品分選，基于對流-擴(kuò)散實現(xiàn)傳熱與傳質(zhì)等。除了流體力場外，還可以基于微流控芯片平臺集成其他的外場，比如電場、磁場、光場等，實現(xiàn)多功能、多維度控制。
微流控芯片中的流體流動過程是建立在連續(xù)性方程、動量方程、能量方程、本構(gòu)方程的基礎(chǔ)上的，需要考慮雷諾數(shù)，馬赫數(shù)，韋伯?dāng)?shù)，毛細(xì)數(shù)，克努森數(shù)、電潤濕數(shù)、電粘性系數(shù)等關(guān)鍵流體參數(shù)，根據(jù)流場速度，流體參數(shù)，流道特性考慮邊界條件，進(jìn)行建模求解。
微流控技術(shù)的歷史可以追溯到 1950 年代，主要應(yīng)用于噴墨打印機制造。這些打印機的核心機制正是基于微流控，利用微小管道輸送墨水進(jìn)行打印。1970年代Lab-on-chip概念被提出。1970年代，人們在硅晶片上構(gòu)建了小型氣相色譜儀，到1980年代末，基于硅微加工技術(shù)的微型閥門和微型泵也相繼問世。隨后幾年，又出現(xiàn)了多種基于硅的微流控分析系統(tǒng)。以聚二甲基硅氧烷 (PDMS) 為代表的軟光刻技術(shù)的開發(fā)是微流控領(lǐng)域的另一大重要發(fā)展節(jié)點。基于聚合物的微流控芯片可以實現(xiàn)低成本、多功能、柔性、透明，這進(jìn)一步拓寬了微流控系統(tǒng)的應(yīng)用場景。2000年后，微流控芯片器件用于從化學(xué)分析到醫(yī)療診斷等各種應(yīng)用。這一時期出現(xiàn)了首批集成傳感器和閥門的微流控器件。隨著 21 世紀(jì)的到來，微流控技術(shù)風(fēng)靡一時。該技術(shù)在基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、藥物發(fā)現(xiàn)和即時檢測等領(lǐng)域找到了應(yīng)用。研究人員探索了 “器官芯片” 模型的潛力，復(fù)制人體生理條件以進(jìn)行更準(zhǔn)確的測試。如今，微流控技術(shù)仍在不斷突破極限，持續(xù)的研究重點在于提高其精度、可擴(kuò)展性和與其他科學(xué)領(lǐng)域的集成。
從產(chǎn)業(yè)化角度上看近年來，越來越多的基于微流控的設(shè)備被開發(fā)出來，既有小型初創(chuàng)公司，也有大型制藥和生物醫(yī)學(xué)公司，這些設(shè)備正陸續(xù)發(fā)布并進(jìn)入市場。
/04 微流控芯片分類/
從材料上分類微流控芯片按照芯片制作材質(zhì)可以分為硅基微流控芯片、玻璃基微流控芯片、聚合物基微流控芯片，紙基微流控芯片、以及混合集成的微流控芯片。其中，聚合物是最常使用的 ，并占據(jù)了主要市場份額。玻璃和硅基器件的價格則要昂貴得多，僅用于諸如新一代測序等特定技術(shù)領(lǐng)域。硅的使用越來越多地應(yīng)用于光子生物芯片開發(fā)、生物芯片傳感、高復(fù)雜度的成像分選功能等芯片方面。
從控制方式上說，微流控芯片可以分為自驅(qū)式和主動式。自驅(qū)式無需外力驅(qū)動，主要通過毛細(xì)力或擴(kuò)散力實現(xiàn)液體的自驅(qū)動流動。紙基微流控芯片多基于這類。主動式則需要外力驅(qū)動，通過外力的施加方式又可以分為有源式和無源式，無源式指的是微流控芯片上沒有驅(qū)動電極或電路，流體的驅(qū)動主要基于流體力場，比如壓力式和離心式。
微流控芯片的細(xì)分領(lǐng)域比較多，后續(xù)再詳細(xì)介紹，這里先挑幾個代表芯片簡單介紹一下。
液滴微流控芯片從原理上說是一種基于兩相流的微流體系統(tǒng)，該技術(shù)通過另一個不混溶相的液滴打斷連續(xù)液相的流動來實現(xiàn)可控離散和可控輸運。與連續(xù)流動系統(tǒng)不同，每個液滴都可以獨立控制和操作，這允許并行運行許多反應(yīng)，而無需放大設(shè)備。液滴微流控的主要應(yīng)用包括使用控制良好的液滴作為合成微粒等材料的模板，或?qū)⒁旱斡米魑?a class="article-link" target="_blank" href="/baike/1459568.html">反應(yīng)器，利用極少的試劑體積進(jìn)行平行化學(xué)/生化反應(yīng)。
細(xì)胞分選微流控芯片主要用于實現(xiàn)特定細(xì)胞的富集或不同細(xì)胞的分類。細(xì)胞分選微流控芯片可以分為主動式和被動式，主動式是指借助外場實現(xiàn)細(xì)胞分選功能，包括光場、電場、磁場等，而被動式主要借助流體力場實現(xiàn)細(xì)胞分選。被動式微流控的精準(zhǔn)度比主動式低，一般用于初篩或者富集場景。主動式控制更加精準(zhǔn)，但是控制系統(tǒng)復(fù)雜，成本高昂。這部分后續(xù)系列文章中再展開介紹。
器官芯片（Organ-on-a-Chip）是一種新興生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)，它利用微流控技術(shù)在微小芯片上模擬人體器官的結(jié)構(gòu)和功能。這一技術(shù)的發(fā)展是為了解決傳統(tǒng)的細(xì)胞培養(yǎng)和動物實驗在模擬人體生理過程方面的限制。該技術(shù)具有模擬人體生理環(huán)境、高通量篩選藥物、減少動物實驗等優(yōu)點，在生物醫(yī)學(xué)研究和藥物開發(fā)領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。
?/05 微流控芯片工藝/
微流控芯片按照芯片制作材質(zhì)可以分為硅基微流控芯片、玻璃基微流控芯片、聚合物基微流控芯片，紙基微流控芯片、以及混合集成的微流控芯片。因此基于微流控的工藝也根據(jù)其所使用的材料基底不同而不同。比如硅基微流控芯片多基于半導(dǎo)體和MEMS工藝進(jìn)行光刻、刻蝕，而基于聚合物如PDMS的則基于注塑、熱壓、納米壓印等工藝。
從成本考慮，目前基于聚合物，如PDMS等的微流控芯片最為常見。聚合物基微流控芯片與無機材料相比，具有成本低、制作簡單、材料選擇多樣、材料透明性好、透氣性好、生物兼容性高等優(yōu)點。根據(jù)物理性質(zhì)，聚合物可以分為彈性體，熱固性、熱塑性。
1. 彈性體聚合物
其中彈性體由交聯(lián)聚合物鏈組成，在施加外力下可以拉伸或壓縮，最常見的彈性體是PDMS。基于PDMS常用的方法是模塑法或軟光刻法，通過光刻工藝制作SU-8模母版或硅基母版，然后通過澆注形成PDMS子版。
基于PDMS的微流控芯片一般是表面疏水的，因此如果需要親水應(yīng)用還需進(jìn)行親水處理。PDMS基微流控芯片通過等離子體氧化表面改性即可實現(xiàn)鍵合，鍵合方式簡單，因此容易通過堆疊形成多層溝道，且其材料本身具有彈性，容易實現(xiàn)各種微泵、微閥結(jié)構(gòu)。此外其透氣性好，可用于細(xì)胞培養(yǎng)等應(yīng)用。由于其較好的彈性，楊氏模量低，因此其加工精度多為um，且在使用中容易出現(xiàn)變形，使用壽命有限。
基于PDMS這類彈性體聚合物的另一個優(yōu)點是可以實現(xiàn)為微泵和微閥結(jié)構(gòu)。
2. 熱固性聚合物
熱固性聚合物在加熱時，其分子發(fā)生交聯(lián)固化，形成剛性網(wǎng)絡(luò)，熱固性材料一旦固化就無法重塑。相比于彈性體聚合物，熱固性材料熱穩(wěn)定性高，加工精度高，可以達(dá)到百nm級別，其可以通過光聚合反應(yīng)進(jìn)行3D微納加工，因此激光直寫和光刻工藝可用于對其進(jìn)行圖形化。最常見的熱固性材料是SU-8光刻膠?；赟U-8的圖形化可直接用于微流控溝道的制備。
3. 熱塑性聚合物
熱塑性微流控芯片與熱固性不同，熱塑性在固化后可以重塑，其存在玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg，在高于Tg時會出現(xiàn)軟化，進(jìn)而可以在該溫度下進(jìn)行重新加工和多次塑形。常見的熱塑性微流控有PMMA,PC,PS,PET，PVC等。熱塑型微流控幾乎不能滲透氣體，因此不適用于細(xì)胞培養(yǎng)和長期研究。
4. 紙基
紙基微流控芯片在便攜式和低成本的即時診斷領(lǐng)域應(yīng)用很廣，新冠抗原/抗體檢測就是屬于最簡單的紙基微流控技術(shù)。紙基微流控技術(shù)是一種利用紙張或其他纖維材料作為基底，通過毛細(xì)管作用引導(dǎo)流體進(jìn)行分析的新興技術(shù)。通過親疏水處理，可以實現(xiàn)疏水圖案化，從而形成隱形的溝道層，實現(xiàn)液體的定向引導(dǎo)。常見的基于紙基微流控的檢測方法包括比色法、發(fā)光法、電化學(xué)檢測法。
按照制備的復(fù)雜程度，紙基微流控可以分為1D，2D和3D設(shè)計，其中3D紙基微流控需要涉及多層工藝。
紙基微流控在基于側(cè)向?qū)游?(Lateral Flow Immunoassay, LFIA) 的即時檢測 (POCT) 設(shè)備是用于定性和定量分析的增長最快的技術(shù)。除了POCT外，側(cè)向?qū)游鰷y定（LFAs）因其低成本、簡單、快速和便攜檢測優(yōu)勢在農(nóng)業(yè)、食品和環(huán)境科學(xué)中也廣泛應(yīng)用。LFA主要由四個部分組成，即樣品墊、偶聯(lián)墊、硝酸纖維素膜和吸收墊，它們都使用壓力敏感膠粘合劑固定在塑料底板上，并彼此重疊一定距離。這些部件的重疊允許樣品從樣品墊不受限制地毛細(xì)管流動到吸收墊。樣品墊的主要作用是高效地將目標(biāo)分析物輸送到 LFA 的其他組件，并將樣品均勻分布到偶聯(lián)墊上。LFA的原理主要是，含有相關(guān)分析物的液體樣品或其提取物在樣品墊的毛細(xì)力作用下通過不同區(qū)域（測試線和控制線），這些試紙上附著了能與分析物相互作用的分子，通過抗原抗體作用并在標(biāo)簽粒子（納米粒子、熒光分子、量子點等）作用下產(chǎn)生顯色。
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